Ｄｇａｔ１阻害剤としてのカルバモイル化合物１９０

专利摘要:
ＤＧＡＴ−１阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、およびプロドラッグ、加えて、それらの医薬組成物、それらの製造方法、および、例えば肥満症の治療におけるそれらの使用を説明するものであり、式中、例えば、環Ａは、置換されていてもよい２，６−ピラジンジイルであり；Ｘは、＝Ｏであり；環Ｂは、置換されていてもよい１，４−フェニレンであり；Ｙ）は、直接結合であるか、または、−Ｏ−であり；Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは２または３であり；ｎは０であるか、または、ｎは、Ｙ１が、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが、（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、１であり；環Ｃは、置換されていてもよい（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカン、フェニレンまたはピリジンジイルであり；Ｌは、直接結合または−Ｏ−であり；ｐは、０、１または２であり、ｐが１または２の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターである。
公开号:JP2011507823A
申请号:JP2010538918
申请日:2008-12-18
公开日:2011-03-10
发明作者:グリーン，クライブ；ノエスケ，アレクサンデル・トビアス；バーチ，アラン・マーティン；バーリンド，ヨナス・グナール；バウアー，ウド・アンドレアス；バトリン，ロジャー・ジョン；ピーターソン，アニカ・ウルリカ；ホヴランド，ラグナール；ヨハネッソン，ペトラ；ヨハンソン，ヤン・マグヌス；リーチ，アンドリュー
申请人:アストラゼネカ アクチボラグ；
IPC主号:C07D213-00

专利说明:

[0001] 本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを活性成分として含む医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に関連する病態の治療方法、それらの医薬品としての使用、および、温血動物（例えばヒト）におけるＤＧＡＴ１の阻害に使用するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、温血動物（例えばヒト）におけるＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常および肥満症の治療に有用な化合物に関し、より具体的には、温血動物（例えばヒト）におけるＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常および肥満症の治療に使用するための医薬品の製造における、これらの化合物の使用に関する。]
[0002] アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分で見出される。これは、細胞中でトリグリセリド合成の主要な経路と考えられているグリセロールリン酸経路における最終的な反応を、ジアシルグリセロールと脂肪アシルＣｏＡとを結合させることによるトリグリセリド形成を促進することによって触媒する。トリグリセリド合成に関してＤＧＡＴが律速であるかどうかは不明だが、上記トランスフェラーゼは、専らこのタイプの分子を生産するのに用いられる経路における工程のみを触媒する［Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res.35:169-201］。]
[0003] ２種のＤＧＡＴ遺伝子がクローニングされ、特徴付けられている。それらによってコードされたタンパク質はいずれも、それらが配列相同性を共有していないにも関わらず同じ反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、それらがアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子に類似していることにより、配列データベース検索から同定された。［Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acylCoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13018-13023］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞などの多くの哺乳動物組織で見出されている。]
[0004] ＤＧＡＴ１の調節については、もともと分子プローブがないためほとんどわかっていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞が分化する際に有意にアップレギュレートされることがわかっている。]
[0005] 遺伝子ノックアウトマウスでの研究から、ＤＧＡＴ１の活性の調節因子は、ＩＩ型糖尿病および肥満症の治療に有用であると予想されることが示された。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは生存可能であり、さらに、正常な空腹時血清トリグリセリド値と正常な脂肪組識組成で証明された通りトリグリセリド合成が可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースライン時に野生型マウスよりも少ない脂肪組識しか有さず、食事性肥満に対して耐性である。通常および高脂肪の食事の双方において、代謝率は、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、野生型マウスよりも約２０％高い［Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25:87-90］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける身体活動の増加は、それらのエネルギー消費の増加の部分的な原因である。またＤｇａｔ１−／−マウスは、インスリン感受性の増加、および、グルコース処理速度の２０％の増加も示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、レプチンレベルは５０％減少し、これは、脂肪質量の５０％の減少と一致する。]
[0006] Ｄｇａｔ１−／−マウスをｏｂ／ｏｂマウスと交雑すると、これらのマウスはｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acylCoA:diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109:1049-1055］、すなわちこれは、Ｄｇａｔ１−／−表現型は、無傷のレプチン経路を必要とすることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスをアグーチマウスと交雑すると、正常なグルコースレベルと体重の減少が観察され、さらに、野生型、アグーチまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して７０％減少したインスリンレベルが観察される。]
[0007] Ｄｇａｔ１−／−マウス由来の脂肪組識を野生型マウスに移植することによって、これらのマウスに食事性肥満に対する耐性と改善されたグルコース代謝が付与される［Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acylCoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111:1715-1722］。]
[0008] 国際出願ＷＯ２００６／０６４１８９は、ＤＧＡＴ−１を阻害するある種のオキサジアゾール化合物を説明している。しかしながら、例えば望ましい薬動力学／薬力学および／または物理化学および／または毒物学的なプロファイルの特性を有するさらなるＤＧＡＴ−１阻害剤が未だに必要とされている。]
[0009] 従って、本発明は、式（Ｉ）：]
[0010] ]
[0011] で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグを提供し、式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立してハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０（Ｌが直接結合の場合）、１または２であり、ｐが１または２である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ、独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい；
ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く。]
[0012] 一実施態様において、式（Ｉ）：]
[0013] ]
[0014] で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成され；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。]
[0015] さらなる実施態様において、上記または下記のいずれかの実施態様の場合と同様の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ただし、該化合物は（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸ではない。]
[0016] さらなる特徴は上記３種の実施態様のいずれかであるが、ここで特定するいくつかの実施例はそれぞれ除かれる。例えば、さらなる特徴は、上記の実施態様のいずれかであるが、以下から選択される化合物はそれぞれ除かれる：
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸、および、｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。]
[0017] 当然のことながら、２つの結合を有する環または環系としての環Ｂおよび環Ｃは、同じまたは隣接する原子を介したＹ１およびＬへの結合を含まない（すなわち−１，１−および−１，２−結合を含まない）。]
[0018] 当然のことながら、環Ｂは、環Ｂにおいて主要なヘテロ原子から環Ｃに向かって時計回りに番号付けされる。
ｐが０の場合、基Ｚは、直接結合Ｌに直接連結される（すなわちＺは環Ｃに直接連結され、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＨ−ではない）；ｐが２の場合、基Ｚは、以下のようにＬに連結される；]
[0019] ]
[0020] 本明細書で用いられるように、カルボン酸の模倣体またはバイオイソスターが述べられる場合、それは、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G.編集：アカデミックプレス（Academic Press）：ニューヨーク，１９９６，第２０３頁で定義された基を含む。このような基の具体的な例としては、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および、以下に示す部分式（ａ）〜（ｉ’）の基が挙げられる：]
[0021] ]
[0022] ]
[0023] ここで、部分式（ｋ）におけるｐは１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲン、および、トリハロメチルから選択され、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、−ＯＲ３４、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、または、トリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４、および、−ＣＯＲ３５から選択され、Ｒ３５が（１〜６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、Ｒ３４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、または、トリハロメチルであり、Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１〜３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１〜６Ｃ）アルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、または、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルである。Ｒ２７またはＲ２８の具体的な例は、ヒドロキシである。]
[0024] 具体的なカルボン酸の模倣体またはバイオイソスターは、部分式（ｂ）のテトラゾール基、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
本明細書において、用語「アルキル」は、特に他の指定がない限り直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含み、「プロピル」のように個々のアルキル基が述べられる場合は、特に直鎖の型のみを示す。その他の一般名称にも同様の慣例を適用する。特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は特に、１〜１０個の炭素原子、適切には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。]
[0025] 本明細書において、用語「アルコキシ」は、上記で定義したような、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。
具体的な意味としては、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキルの場合、メチル、エチル、および、プロピル；（１〜４Ｃ）アルキルの場合、メチル、エチル、プロピル、および、ブチル；（２〜３Ｃ）アルケニルの場合、エテニル；（２〜３Ｃ）アルキニルの場合、エチニル；（１〜２Ｃ）アルコキシの場合、メトキシ、および、エトキシ；（１〜４Ｃ）アルコキシの場合、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシ；−ＣＯＮＲｂＲｃの場合、−ＣＯＮＨ２、および、−ＣＯＮＨＭｅが挙げられる。]
[0026] 直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ基のあらゆる炭素原子が３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、ということの具体的な意味としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、または、トリフルオロメトキシのような基が挙げられる。]
[0027] 式（Ｉ）中のｐが１の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し、このような環としては、例えば、スピロ結合したシクロプロピル、または、シクロブチルが挙げられる。]
[0028] 式（Ｉ）中のｐが２の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して、（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し、このような環としては、例えば、スピロ結合したシクロプロピル、または、シクロブチルが挙げられる。]
[0029] 環Ｃが、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する（４〜６Ｃ）シクロアルカン環の場合、このような環としては、１，４−シクロヘキサン、１，３−シクロペンタン、および、１，３−シクロブタンが挙げられる。]
[0030] 環Ｃが、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルの場合、その例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．１］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．２］ノナンジイル、および、１，５−ビシクロ［３．３．２］デカンジイルが挙げられる。]
[0031] 環Ｃが、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルの場合、その例としては、アダマンタンジイルが挙げられる。
誤解を避けるために言えば、当然のことながら、本明細書において、ある基が「上記で定義された（hereinbefore defined）」または「上記で定義された（defined hereinbefore）」と限定されている場合、その基は、第一に見出される最も広義の定義に加えて、その基に関する具体的な定義それぞれおよびすべてを包含する。]
[0032] 特に他の指定がない限り、特定の基に関する適切な任意の置換基は、本明細書において類似の基に関して述べられたものと同様である。
式（Ｉ）で示される化合物は、安定な酸または塩基性塩を形成してもよく、このようなケースにおいて、化合物の塩としての投与が適切な場合があり、製薬上許容できる塩は、例えば以下で説明する方法のような従来の方法によって製造してもよい。]
[0033] 適切な製薬上許容できる塩は、酸付加塩であり、例えばメタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、および、（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩が挙げられる。また、リン酸および硫酸と形成された塩も適切である。その他の形態において、適切な塩は、塩基性塩であり、例えば第Ｉ族（アルカリ金属）の塩、第ＩＩ族（アルカリ土類）の金属塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、および、アミノ酸、例えばリシンが挙げられる。電荷を有する官能基の数、および、カチオンまたはアニオンの原子価に応じて、１個より多くのカチオンまたはアニオンが存在していてもよい。]
[0034] その他の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、Berge等(J. Pharm. Sci., 1977,66,1-19)、および／または、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH,2002)で述べられている。]
[0035] 本発明の特徴は、例えば、本発明の化合物であって、遊離酸または遊離塩基の形態の、または、それらの製薬上許容できる塩としての実施例のいずれか一つである化合物に関する。このような形態は、標準的な技術によって製造することができる。]
[0036] しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、製薬上許容できるかまたはできないかに関わらず、選択された溶媒中で比較的低い溶解性を有する塩が好ましい場合がある。]
[0037] 本発明の範囲内で、当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、互変異性の現象を示す可能性があり、さらに、本明細書内の化学構造式は、可能性のある互変異性型の１種のみを示したにすぎない。当然のことながら、本発明は、ＤＧＡＴ１活性を阻害するあらゆる互変異性型を包含し、単に化学構造式内で用いられているいずれか１種の互変異性型に限定されることはない。]
[0038] また、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
様々なプロドラッグの形態が当業界でよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編集(Elsevier,1985)、および、Methodsin Enzymology, Vol.42, p.309-396, K. Widder, et al.編集(Academic Press,1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編集, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);及び
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。]
[0039] このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のインビボで切断可能なエステルである。本発明のカルボキシ基を含む化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親の酸を生じる製薬上許容できるエステルである。カルボキシの場合の適切な製薬上許容できるエステルとしては、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチルまたはエチル；（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル、および、それらのモノまたはジ−Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）の形態、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル、および、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチルエステルが挙げられ；および、これらは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。本発明のヒドロキシ基を含む化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親のヒドロキシ基を生産する製薬上許容できるエステルである。ヒドロキシの場合の適切な製薬上許容できるエステルとしては、（１〜６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；および、ベンゾイルエステル（ここで、フェニル基がアミノメチル、または、Ｎ−置換のモノまたはジ−（１〜６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてもよい）、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル、および、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。]
[0040] 具体的なプロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物中のカルボン酸の（１〜４Ｃ）アルキルエステルである。
当業者であれば当然のことながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物は、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含み、従ってそのような化合物は、光学的に活性な形態及びなラセミ体の形態で存在でき、そして、光学的に活性な形態及びなラセミ体の形態で単離される可能性がある。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、多形を示す可能性がある。当然のことながら、本発明は、ＤＧＡＴ１活性の阻害において有用な特性を有するあらゆるラセミ体、光学的に活性な、多形性の、または、立体異性体の形態、または、それらの混合物を包含し、どのようにして光学的に活性な形態を製造するか（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、酵素による分割、生体内変換、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離によってなされる）、および、以下で説明される標準的な試験によってＤＧＡＴ１活性の阻害に関する有効性をどのようにして決定するかは、当業界公知である。]
[0041] また当然ながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形態、加えて非溶媒和の形態で存在していてもよく、例えば水和物の形態の形態で存在していてもよい。当然のことながら、本発明は、このようなＤＧＡＴ１活性を阻害するすべての溶媒和型を包含する。]
[0042] 上述したように、優れたＤＧＡＴ１阻害活性を有する様々な化合物を提供する。これらは、概して優れた物理的および／または薬物動態学的特性を有する。
従って、一実施態様において、式（Ｉ）：]
[0043] ]
[0044] で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい；
ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く。]
[0045] 別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成され；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。]
[0046] その他の実施態様において、式（ＩＡ）：]
[0047] ]
[0048] で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通りである。]
[0049] その他の実施態様において、式（ＩＢ）：]
[0050] ]
[0051] で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通りである。]
[0052] その他の実施態様において、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、
Ｘは、＝０であり；
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｃは、１，４−シクロヘキサンであり；
ｎは、０であり、Ｙ１は、直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
Ｌは、直接結合であり；
ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
Ｚは、カルボキシ、テトラゾール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、任意に、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。]
[0053] その他の実施態様において、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個の直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい。]
[0054] 以下の化合物は、具体的な望ましい薬学的および／または物理的および／または薬物動態学的／薬効学および／または毒物学的な特性および／またはＤＧＡＴ１に対する選択的な活性を有する。]
[0055] 式（Ｉ）：]
[0056] ]
[0057] で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグであって、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有するピリジンジイル環であり；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０であり；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する（４〜６Ｃ）シクロアルカン環であり、該環は、任意に利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、または、−Ｏ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、任意に、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。]
[0058] 一形態において、当然のことながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物において、Ｚ基が結合している環Ｃの置換基（または、それらの適切な交換）、および、−Ｙ１−結合は、相互の関係において、環を介してシスまたはトランス配置のいずれかである。本発明は、必要に応じて、シスおよびトランス異性体の両方を包含する。このような異性体の分離技術は当業界公知である。]
[0059] 従って、一形態において、環Ｃがシクロヘキシルの場合、Ｚを含む基と−Ｙ１−結合とはシクロヘキシル環を介してシス配置であり、それにより、式（ＩＡ）で示される化合物（ここで可変基は上記または下記で定義された通り）を得ることができる：]
[0060] ]
[0061] 従って、一形態において、環Ｃがシクロヘキシルの場合、Ｚを含む基と−Ｙ１−結合とはシクロヘキシル環を介してトランス配置であり、それにより、式（ＩＢ）で示される化合物（ここで可変基は上記または下記で定義された通り）を得ることができる：]
[0062] ]
[0063] 上記または下記で式（Ｉ）で示される化合物についての言及は、式（ＩＡ）で示される化合物および（ＩＢ）にも同様に適用されるように解釈される。
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物が提供され、別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物の塩、具体的には製薬上許容できる塩が提供される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物のプロドラッグ、具体的にはインビボで切断可能なエステルが提供される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物のプロドラッグの塩、具体的には製薬上許容できる塩が提供される。]
[0064] 式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物における具体的な置換基の意味は、以下の通りである（このような意味は、必要に応じて上記または下記で定義されたその他の意味、定義、請求項または実施態様のいずれかと共に使用可能である）。]
[0065] １）Ｘは、＝Ｏであり；
２）Ｘは、＝Ｓであり；
３）環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり；
４）環Ａは、実施例に記載の置換基のいずれかで置換された２，６−ピラジンジイルであり；
５）環Ａは、１個または２個の（１〜３Ｃ）アルキルで置換された２，６−ピラジンジイルであり；
６）環Ｂは、１，４−フェニレンであり；
７）環Ｂは、２，５−ピリジンジイル、または、３，６−ピリジンジイルであり；
８）環Ｂは、利用可能な炭素原子上で１または２個のハロ置換基で置換されていてもよく；
９）環Ｃは、１，４−シクロヘキサン（すなわち１，４−シクロヘキシル）であり；
１０）ｎは０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
１１）環Ｂおよび環Ｃは、具体的には、２，４−、または、２，５−フランジイル、２，４−、または、２，５−チオフェンジイル、２，４−、または、２，５−ピロールジイル、２，４−、または、２，５−オキサゾールジイル、２，４−、または、２，５−チアゾールジイル、２，４−、または、２，５−イミダゾールジイル、３，４−、または、３，５−イソオキサゾールジイル、３，４−、または、３，５−イソチアゾールジイル、３，４−、または、３，５−ピラゾールジイルであり；
１２）Ｌは、直接結合であり；
１３）ｐは、０であり；
１４）ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
１５）ｐは、２であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
１６）Ｚは、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキル（ここで（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意にカルボキシで置換されていてもよい）から選択され）、テトラゾール基、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅであり；
１７）Ｚは、カルボキシであり；
１８）Ｚがカルボキシの場合のプロドラッグは、（１〜６Ｃ）アルキルエステルである。]
[0066] 従って、例えば、一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここで、Ｘ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１または２個のハロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、０であるるか、または、ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、独立して水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシで置換されていてもよい）、テトラゾール基、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅであり；すなわちこれは、式（ＩＣ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、ここで２，６−ピラジンジイル環は、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、その他の意味は、先の記述で定義された通りである。]
[0067] ]
[0068] その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１個または２個のハロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。]
[0069] その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。]
[0070] その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。]
[0071] その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。]
[0072] その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシである。]
[0073] その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、Ｚは、カルボキシである。]
[0074] その他の実施態様において、すぐ上の７種の実施態様のいずれかで定義された式（Ｉ）で示される化合物が提供され、ここでＺを含む基と−Ｙ１−結合とは、相互の関係において、環を介してシス配置またはトランス配置のいずれかである。]
[0075] その他の実施態様において、すぐ上の８種の実施態様のいずれかで定義された式（Ｉ）で示される化合物が提供され、ここでＺがカルボキシの場合のプロドラッグは、（１〜６Ｃ）アルキルエステルである。]
[0076] さらなる特徴は、本明細書において定義された範囲のいずれかであり、ただし具体的な実施例（例えば実施例１、２、３、４など）は、それぞれ除かれる。
さらなる具体的な本発明の化合物はそれぞれの実施例であり、これらそれぞれは、さらなる独立した本発明の形態を提供する。さらなる形態において、本発明はまた、実施例に記載のあらゆる具体的な化合物、または、それらの製薬上許容できる塩も含み、例えば、ナトリウム、マグネシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、エタノールアンモニウム、メチルエタノールアンモニウム、ジエチルアンモニウム、または、ニコチンアミド塩である。]
[0077] 例えば、さらなる特徴は、実施例に記載の具体的な化合物、または、それらの製薬上許容できる塩のいずれかであり、例えば、以下から選択されるあらゆる化合物である：
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸；
（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパン酸；
２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸；
メチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート；
トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。]
[0078] さらなる態様において、本発明はまた、実施例に記載の化合物のあらゆる具体的な異性体も含み、例えば、実施例１または２の化合物のシス異性体、すなわち、｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸、または、３，５−ジメチル−６−［４−（シス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチルシクロヘキシル）フェニル］−ピラジン−２−カルボキサミド、または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩；または、
６−｛４−［シス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［シス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（シス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸のような化合物；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩を含む。]
[0079] 式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることがわかっているあらゆる方法によって製造することもできる。このような方法が式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩を製造するのに用いられる場合、それらは本発明のさらなる特徴として提供される。]
[0080] さらなる形態において、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩を、以下のプロセス、実施例に記載された方法および類似の方法によって製造すること（ここですべての可変基は、上記で特に他の指定がない限り式（Ｉ）で示される化合物に関して定義された通り）を提供し、ここで、それに続いて必要に応じてあらゆる保護基を除去してもよいし、および／または、適切な塩の形態にしてもよい。あらゆる定義されたカルボン酸基は、必要に応じてその模倣体またはバイオイソスターで置換されていてもよい。]
[0081] スキームに示される可変基は、本明細書において本発明の化合物について説明した文脈で定義または解釈することができる。本発明の範囲内でその他の環変異体および結合基の選択肢を製造するのに、これらスキームおよび実施例で示されたものに類似した化学的方法を用いてもよい。]
[0082] さらに、本明細書において説明される方法または実施例のいずれかによって入手可能な化合物も本発明の形態として包含される。
方法ａ）
その他の式（Ｉ）で示される化合物の置換基を改変したり、または、その他の式（Ｉ）で示される化合物に置換基を導入することによってなされる。置換基をその他の置換基に変換する適切な方法は当業界でよく知られている。例えば、酸基は、アミド基に変換してもよいし、または、アルコール基に還元してもよい。]
[0083] 環Ａ中のアミドは、ローソン（Lawesson）試薬またはＰ２Ｓ５の使用によってチオアミドに変換してもよい。
例えば、式（Ｉ）で示され、Ｚがアシルスルホンアミド基であるか、または、Ｚがテトラゾールである化合物は、それに対応するカルボン酸から製造することができる。テトラゾールは、アミド（ここで第一アミドについて、標準的な方法でニトリルに変換されてもよい）を介して合成経路の初期で導入することができ、続いてこれが、アジ化物との反応によってテトラゾールに変換される。テトラゾールは、保護された形態で、例えばＮ−ベンジル化した、または、Ｎ−（２−シアノエチル）化した形態で、残りの合成過程で保持されてもよい。]
[0084] 方法ｂ）
適切なヨード、ブロモまたはクロロで置換した環Ａ誘導体（例えばピラジンエステル（ＩＩＩ））と、適切に置換された中間体の式（ＩＩ）で示されるボロン酸化合物との鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングの後、塩基性加水分解による環Ａのエステル基のそれに対応する酸への変換、続いてカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）の存在下でのアンモニアとの反応によるそれに対応する一級のカルボキサミドへの変換を行う。]
[0085] 保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸触媒による加水分解により除去することができ、それによりＺ＝ＣＯ２Ｈの式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。]
[0086] ]
[0087] ＲおよびＲ’は、本明細書において定義されたこのような位置における可変基のいずれかを示すことができる。
その他の環Ａ誘導体（例えば、ピリジン化合物）を製造するのに、類似した化学的方法を用いてもよい。]
[0088] あるいは、適切なヨード、ブロモまたはクロロピラジンアミド（ＩＶ）、具体的にはブロモまたはクロロピラジンアミド（ＩＶ）の鈴木カップリング、それに続いてメチルまたはエチルエステルの塩基性の加水分解による保護基の除去を用いてもよい。]
[0089] ]
[0090] 式（ＩＩＩ）で示される化合物タイプ（環Ａ）の製造
以下のスキームは、所定の環Ａ変異体を製造することができる方法を説明する。このスキームに示される可変基は、本明細書で本発明の化合物について説明される変異体に関して定義されたものであるか、または、解釈することができる。スキームおよび実施例でに示されるものと類似した化学的方法は、本発明の範囲内でその他の環変異体、および、結合基の選択肢を製造するのに用いてもよい。]
[0091] ]
[0092] ]
[0093] ]
[0094] 式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物タイプ（環Ａ）の製造]
[0095] ]
[0096] ピラジンの類似体は、C. Christensen, C. W. TornoeおよびM. Meldal, QSAR& Combinatorial Science, 2004, 23, (2-3), 109-116で説明された手法を用いて製造することができ、例えば３−メチルピラジンの場合は以下の通りである。]
[0097] ]
[0098] 式（ＩＩ）の化合物タイプ（環Ｃおよび環Ｂ）の製造
以下のスキームは、所定の環Ｃおよび環Ｂ変異体を製造することができる方法を説明する。このスキームに示される可変基は、本明細書で本発明の化合物について説明される変異体に関して定義されたものであるか、または、解釈することができる。スキームおよび実施例でに示されるものと類似した化学的方法は、本発明の範囲内でその他の環変異体、および、結合基の選択肢を製造するのに用いてもよい。]
[0099] （ｉ）式（ＩＩ）で示され、環Ｃがシクロヘキサンであり（構造Ｃ１において、ｐは２である）、および、環Ｂがフェニルである化合物は、文献で説明されているか、または、同様に製造することが可能である。これらは、標準的手法を用いて、臭素化し（Ｃ２）、続いてボロン酸エステル（Ｃ３）に変換することができる。（Ｃ２）におけるブロモの代わりの脱離基は、ヨードおよびトリフレートである（スキームＣ１−Ｂを参照）。]
[0100] ]
[0101] ]
[0102] スキームＣ１−Ｂのメチルエステルは、ＷＯ２００４／０４７７５５で説明されている。
ブロモヘテロアリール化合物が必要な化合物は、非置換のヘテロアリール化合物を介して直接入手することはできない。このようなブロモ基またはその他の適切な代替物は、合成経路の初期段階で導入することができる。]
[0103] （ｉｉ）式（ＩＩ）で示され、環Ｃがフェニルであり、環Ｂがフェニルである化合物に関して、多くの適切な中間体が、文献に記載されているか、または同様に製造することが可能であり、さらに、様々な置換パターンの導入は、ビアリールの鈴木カップリングを介して達成される可能性がある：]
[0104] ]
[0105] スキームＣ２において、ＲおよびＲ’は、反応条件に適合するものであれば特許請求された芳香族置換基のいずれでもよく、Ｘは、適切な脱離基であり、例えばブロモ、ヨードまたはトリフレートである。続いて、このブロモビアリールを、標準的な方法によってそれに対応するボロン酸誘導体に変換する。]
[0106] スキームＣ１およびＣ２の両方に関して、α−アルキルおよびジアルキル基の導入は、中間体Ｃ１またはＣ２段階で標準的なアルキル化法によって行うことが可能であり、例えば、ＬＤＡのようなリチウム塩基を用いたエステル基に対してα位の脱プロトン化、それに続く適切なハロゲン化アルキルを用いたクエンチによって行うことが可能である。]
[0107] 式（Ｖ）で示される化合物タイプ（環Ａおよび環Ｂ）の製造
（ｉ）以下のスキームで説明されるように、鈴木カップリングのもう一方の経過が起こる場合、主要な中間体としてＶ型のシアノヘテロシクリルフェニルボロン酸エステルが生成される。続いてこの中間体をさらなるカップリング反応で用いて、式Ｉで示されるビアリール化合物を生成することができる。]
[0108] ]
[0109] スキームＣ２において、ＲおよびＲ’は、反応条件に適合するものであれば特許請求された芳香族置換基のいずれでもよい。フェノールは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および適切な塩基（例えばトリエチルアミン）を用いてそれに対応するトリフレートに変換され、さらにそれによりアミドのニトリルへの脱水も起こる。このアリールトリフレートは、それに対応するボロン酸誘導体に変換され、それに続いて、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適切なパラジウム触媒を用いた標準的な方法による鈴木反応が行われる。例えばｔｅｒｔ−ブタノール中の水酸化カリウムを用いた塩基による加水分解により、エステルとニトリルとの加水分解が起こる。]
[0110] ]
[0111] スキームＣ２−Ｂにおいて、ＲおよびＲ’は、反応条件に適合するものであれば特許請求された芳香族置換基のいずれでもよい。
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示されるスピロ環系化合物は、以下のスキームＣ４における中間体に関する製造と同様にして製造することもできる（ＷＯ２００４／０４７７５５を参照、その関連の章は、参照により本発明に包含される）。]
[0112] ]
[0113] 二重結合は、合成中の適切な段階で還元されてもよく、さらに、得られたシスおよびトランス異性体は、クロマトグラフィーによって分離してもよい。上述したように、この経路は、適切な環Ａ（例えばピラジン）化合物へのカップリングのためにブロモをボロネートに変換することによって進行させてもよい。]
[0114] シクロヘキサノンは、不飽和ケトンに変換してもよく、続いてこれを合成中の適切な段階で二重結合を還元し、シスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。あるいはシクロヘキサンは、アルデヒドに変換されてもよく、続いてこれを例えばオキソンで酸に酸化して、その酸を、エステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルに変換し、シスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。上述したように、この経路は、適切な環Ａ（例えば、ピラジン）化合物へのカップリングのために、ブロモをボロネートに変換することによって進行させてもよい。]
[0115] 式（Ｖ）で示され、環Ｂがフェニルであり、環Ｃが環状アミンである化合物の場合、アミンの導入は、遷移金属のカップリングによって達成される可能性がある。]
[0116] ]
[0117] スキームＣ５において、アミンは、D. M. T. Chan, K. L Monaco, R. Li, D. Bonne, C. G. Clark, P. Y. S Lam, Tet. Lett., 2003, 44(19), 3863-3865で説明された手法の場合のように、酢酸銅を用いてボロン酸またはエステルを用いて導入することができる。]
[0118] （ｉｉｉ）式（ＩＩ）で示されるビシクロオクタン誘導体は、以下の、適切な環Ａ（例えばピラジン）化合物へのカップリングのために臭素化され、ボロン酸塩に変換されるフェニル中間体Ｃ５を含む調製物と同様にして（ＷＯ２００７／０７１９６６の関連する章を参照、これは、参照により本発明に包含される）製造することができる。]
[0119] ]
[0120] 式Ｃ５で示される化合物は、スキームＣ３における以下に示す工程またはそれと類似の工程に従って、それらのエステル誘導体のように製造することもできる。]
[0121] ]
[0122] Ｃ６のような化合物は、例えばエステルをそれに対応するアルコールへ還元し、それを脱離基（例えばトシル酸塩）へ変換し、それをシアニドで置換し、続いて加水分解およびエステル化するような標準的手法によってホモログ化することもでき、これらはすべて、標準的な方法によって、例えばＣ５で示される化合物（ｎ＝１）にすることもできる。]
[0123] 環Ｃがビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル以外である化合物は、類似の工程で製造することができる。
式（ＩＩ）で示されるアダマンチル誘導体は、以下の、適切な環Ａ（例えばピラジン）へのカップリングのためにヨウ化され、ボロネートに変換されるフェニル中間体Ｃ７を含む調製物と同様にして（ＷＯ２００７／０７１９６６の関連する章を参照、これは、参照により本発明に包含される）製造することができる。]
[0124] ]
[0125] 市販のものが手に入らなければ、例えば上述の手法のような手法に必要な出発原料は、標準的な有機化学の技術から選択される手法、既知の構造的に類似した化合物の合成と類似した技術、上記で示された参考文献で述べられた、または説明された技術、または、上述の手法、または、実施例で説明した手法に類似した技術によって製造してもよい。反応条件および試薬に関する一般的な指針において、読者は、２００１年にジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）によって出版されたJerry MarchおよびMichael Smith著のAdvanced Organic Chemistry（第５版）を参照されたい。]
[0126] 当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物のある種の中間体も新規であり、これらは別個の独立した本発明の形態として提供される。具体的には、所定の式（ＩＶ）で示される化合物は、さらに独立した本発明の形態を形成する可能性がある。さらに、式（Ｉ）で示される化合物のエステル誘導体は、本発明のさらなる形態を形成する。]
[0127] さらに当然ながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中のいずれかの感受性の基を保護することが必要な場合がある／望ましい。保護が必要であるか、または望ましいような例は、保護に適した方法とともに、当業者に周知である。従来の保護基は、標準的な技法に従って用いることができる（説明として、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），１９９１を参照）。]
[0128] 保護基は、問題の保護基の除去の必要に応じて、文献で説明されているようなあらゆる便利な方法で除去してもよいし、または、熟練した化学者によく知られた方法で除去してもよく、このような方法は、分子中のどこかで基の障害が最小限になるようにして保護基が除去されるように選択される。]
[0129] 従って、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、反応物が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、このような基を保護することが望ましい場合がある。]
[0130] ヒドロキシ基の場合に適切な保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、シリル基、例えばトリメチルシリル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アシル基（例えばアルカノイル）またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、シリル基、例えばトリメチルシリルまたはＳＥＭは、例えば、フッ化物、または、水性の酸によって除去することができ；または、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒の存在下での水素添加によって除去することができる。]
[0131] アミノ基の場合に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基もしくはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去してもよいし、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよいし、または、ルイス酸、例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）での処理によって除去してもよい。一級アミノ基の場合の適切な代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、２−ヒドロキシエチルアミンでの処理、または、ヒドラジンでの処理によって除去することができる。]
[0132] カルボキシ基の場合の適切な保護基は、例えば、メチルまたはエチル基のようなエステル化基であり、これらは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、または、例えばｔ−ブチル基であり、これらは、例えば、酸での処理によって除去してもよく、例えば有機酸であり、これらは、例えばトリフルオロ酢酸での処理によって除去してもよく、または、例えばベンジル基であり、これらは、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよい。]
[0133] また保護基として、樹脂を使用してもよい。
上記保護基は、合成中のあらゆる都合のよい段階で、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて除去してもよいし、または、それらは、その後の反応工程またはワークアップ中に除去してもよい。]
[0134] 熟練した有機化学者であれば、上記の参考文献および添付の実施例、さらに本明細書に記載の実施例で述べられ参照された情報を使用し、適合させ、必要な出発原料および生成物を得ることができるものである。]
[0135] あらゆる保護基の除去、および、製薬上許容できる塩の形成は、標準的な技術を用いる通常の有機化学者の能力の範囲内である。さらに、これらの工程に関する詳細は、上述した通りである。]
[0136] 本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、これらは、光学的に活性な出発原料（例えば適切な反応工程の不斉誘導により形成された）を用いた上記の手法のいずれか１つを行うこと、または、標準的手法を用いた化合物または中間体のラセミ体の分割、または、ジアステレオ異性体（生産された場合）のクロマトグラフィーによる分離により得てもよい。また酵素的な技術も、光学的に活性な化合物および／または中間体の製造に有用である可能性がある。]
[0137] 同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、それらは、出発原料として純粋な位置異性体を用いた上記の手法のいずれか１つを行うこと、または、標準的手法を用いた位置異性体または中間体の混合物の分割により得ることができる。]
[0138] 本発明のさらなる形態によれば、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。]
[0139] 本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシルとして）、外用での使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉または液体エアロゾルとして）、通気による投与（例えば、微粉として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための滅菌水性もしくは油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）に適した形態であってもよい。]
[0140] 本発明の組成物は、当業界公知の従来の医薬品賦形剤を用いた一般的な手法により得ることができる。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、香料、および／または、保存剤を含んでいてもよい。]
[0141] 錠剤の調合物の場合の適切な製薬上許容できる賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または、炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、または、アルギン酸；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または、タルク；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤の調合物は、コーティングされていなくてもよいし、または、それらの崩壊、それに続く消化管内での活性成分の吸収を改変したり、または、それらの安定性および／または外観を改善したりするためにコーティングされていてもよく、いずれのケースにおいても、従来のコーティング剤と当業界公知の手法が用いられる。]
[0142] 経口で使用するための組成物は、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されたハードゼラチンカプセルの形態であってもよいし、または、活性成分が、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような水または油と混合されたソフトゼラチンカプセルとしてでもよい。]
[0143] 水性懸濁液は、一般的に、微粉末化した形態の活性成分を、１種またはそれ以上の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、および、アラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチン、または、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、または、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチルエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチルエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含む。水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香料および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、または、アスパルテーム）を含んでいてもよい。]
[0144] 油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、または、ヤシ油）中、または、鉱油（例えば、流動パラフィン）中で活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。また油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコールを含んでいてもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上述したような甘味剤および香料が、添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することもできる。]
[0145] 水を添加することによる水性懸濁液の製造に適した分散性の粉末および顆粒は、一般的に、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１種またはそれ以上の保存剤と共に含む。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述した通りである。また甘味剤、香料および着色剤のような追加の賦形剤が存在していてもよい。]
[0146] また本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油のような植物油、または、例えば流動パラフィンのような鉱油またはこれらのいずれかの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴム、または、トラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。このようなエマルジョンはさらに、甘味剤、香料、および、保存剤を含んでいてもよい。]
[0147] シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤と共に製剤化してもよいし、さらに、粘滑薬、保存剤、香料および／または着色剤を含んでいてもよい。]
[0148] また本医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよく、これらは、上述された１種またはそれ以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いた既知の手法に従って製剤化してもよい。また滅菌注射製剤は、滅菌された注射可能な溶液であってもよいし、または、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。]
[0149] 吸入による投与のための組成物は、活性成分が微粉化した固体を含むエアロゾルまたは液滴のいずれかとして調剤されるように調整された従来の加圧されたエアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアロゾル噴射剤を用いてもよく、エアロゾル装置は、都合のよい形態としては、定量の活性成分が調剤されるように調節される。]
[0150] 一般的な製剤に関するさらなる情報について、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry（Corwin Hansch；編集局長、Pergamon Press 1990）の第５巻２５．２章を参照されたい。]
[0151] 単一の投薬形態を生産するために１種またはそれ以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療される宿主および具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合物は、一般的に、例えば、適切かつ便利な量の賦形剤と共に配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性物質を含むと予想され、ここでこのような賦形剤の量は、組成物総量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。投与単位の形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むと予想される。投与経路および用法に関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry（Corwin Hansch；編集局長、Pergamon Press 1990）の第５巻２５．３章を参照されたい。]
[0152] 本発明のさらなる形態によれば、治療によるヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグが提供される。]
[0153] 我々は、本発明の化合物はＤＧＡＴ１活性を阻害することを見出し、従ってそれらの血糖を低くする作用に関して有用である。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。]
[0154] 都合のよい形態としては、これは、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるための（それらを生じさせる医薬品として使用するための）、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。]
[0155] 具体的にこれは、温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療するための（それらを治療するための医薬品として使用するための）、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。]
[0156] 従って、本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの使用が提供される。]
[0157] 従って、本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療するのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの使用が提供される。]
[0158] 本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるのに使用するための、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグを製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。]
[0159] 本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療するのに使用するための、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグを製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。]
[0160] 本発明のさらなる特徴によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの有効量を投与することを含む。]
[0161] 本発明のさらなる特徴によれば、糖尿病および／または肥満症の治療が必要な温血動物（例えばヒト）における、糖尿病および／または肥満症の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの有効量を投与することを含む。]
[0162] 上述したように、特定の病状の治療的または予防的処置に必要な用量の規模は、必然的に、治療される宿主、投与経路、および、治療されている疾患の重症度に応じて様々であると予想される。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。その他の実施態様において、１日用量は、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、または、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。しかしながら１日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療されている疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って最適な投与量は、何らかの特定の患者を治療する専門家によって決定することができる。]
[0163] 上述したように、本発明において定義された化合物は、それらのＤＧＡＴ１の活性を阻害する能力に関して有用である。従って、本発明の化合物は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、および、それにより生じる合併症（例えば、網膜疾患、ニューロパシー、および、腎症）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、代謝異常症候群、関節炎、骨粗しょう症、肥満症、および、肥満症に関連する障害（例えば、末梢血管疾患（間欠性跛行を含む）、心不全、および、ある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血、および、再潅流、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症、および、多嚢胞卵巣症候群が挙げられる）などの各種病態の予防、遅延または治療に有用である可能性がある；本発明の化合物はまた、筋衰弱、皮膚疾患、例えば座瘡、様々な免疫調節の病気（例えば、乾癬）、ＨＩＶ感染、炎症性腸症候群、ならびに炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎に有用である可能性もある。]
[0164] 具体的には、本発明の化合物は、糖尿病および／または肥満症、および／または、肥満症に関連する障害の予防、遅延または治療に関して有用である。一形態において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延または治療に用いられる。その他の形態において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延または治療に用いられる。さらなる形態において、本発明の化合物は、肥満症に関連する障害の予防、遅延または治療に用いられる。]
[0165] 本明細書において説明されるＤＧＡＴ１の阻害活性は、治療される徴候に応じて、単独療法として適用してもよいし、または、１種またはそれ以上のその他の物質および／または治療と組み合わせて適用してもよい。このような併用治療は、個々の治療の要素を同時に、連続的に、または、別々に投与する方式で達成することができる。同時の治療は、単一の錠剤の形態であってもよいし、または、別々の錠剤の形態であってもよい。例えばこのような併用治療は、代謝症候群［腹部脂胖症（民族学的および性別的に特定のカットポイントにおける胴囲によって測定した場合）に加えて、以下のうちいずれか２つを示すと定義されている：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性の場合は＜４０ｍｇ／ｄｌ、または、＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ、および、女性の場合は＜５０ｍｇ／ｄｌ、または、１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）、または、低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）、または、高血圧の治療中；および、高血糖症（空腹時血漿グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌもしくは５．６ｍｍｏｌ／ｌ、または、耐糖能異常もしくは既存の糖尿病）−国際糖尿病連合（International Diabetes Federation）とＩＡＳ／ＮＣＥＰのからの情報］の治療において有益な可能性がある。]
[0166] このような併用治療は、以下の主要なカテゴリーを含んでいてもよい：
１）抗肥満症の療法、例えば食物摂取、栄養素の吸収またはエネルギー消費へ作用することによって体重減少を引き起こす療法、例えばオーリスタット、シブトラミンなど；
２）インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）；
３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、および、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）インスリン抵抗性改善剤、例えばＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、および、ロジグリタゾン）、および、複合的なＰＰＡＲアルファおよびガンマ活性を有する物質；
５）肝臓のグルコースバランスを調節する物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された物質（例えばアカルボース）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を予防する物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期にわたる高血糖症の合併症を治療するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗脂質異常症薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）；ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィプロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物性のスタノロン、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、および、ニコチン酸および類似体（ナイアシン、および、徐放製剤）；
１０）抗高血圧剤、例えば（β−ブロッカー（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、α−アンタゴニストおよび利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）；
１１）止血を調節する物質、例えば抗血栓薬、線維素溶解の活性化因子、および、抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；凝固防止剤（ヘパリン、および、低分子量類似体、ヒルジン）、および、ワルファリン；
１２）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および、
１３）抗炎症薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）、および、ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチゾン）。]
[0167] それらの治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩はまた、新しい治療剤の調査の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でＤＧＡＴ１活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボでの試験システムの開発および規格化における薬理学的なツールとしても有用である。]
[0168] また、上記のその他の医薬組成物、工程、方法、用途および医薬品製造の特徴、本明細書において説明される本発明の化合物の代替の具体的な好ましい実施態様も適用される。さらに、本明細書において説明される本発明の代替の具体的な好ましい実施態様も、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグに適用される。]
[0169] 上記で示したように、すべての化合物およびそれらの対応する製薬上許容できる塩は、ＤＧＡＴ１の阻害において有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの対応する製薬上許容できる（酸付加）塩のＤＧＡＴ１を阻害する能力は、以下の酵素分析を用いて実証することができる：
ヒト酵素分析
例えば国際出願ＷＯ２００５／０４４２５０を参照されたい。]
[0170] ＤＧＡＴ１阻害剤を同定するためのインビトロでの分析は、酵素源として昆虫細胞膜で発現されたヒトＤＧＡＴ１を使用する（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023）。簡単に言えば、ｓｆ９細胞をヒトＤＧＡＴ１のコード配列を含む組換えバキュロウイルスで感染させ、４８時間後に回収した。超音波破砕によって細胞を溶解させ、４１％スクロース勾配で、４℃、２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって膜を単離した。界面の膜分画を回収し、洗浄し、液体窒素中で保存した。]
[0171] Coleman（Methodsin Enzymology 1992, 209, 98-102）によって説明された方法を改変することによって、ＤＧＡＴ１活性を分析した。９６ウェルのプレートで、０．００００２５６μＭ（または０．００３μＭ）〜３３μＭ（最終濃度）（典型的には１０μＭ）の化合物を、４μｇ／ｍｌ（最終濃度）の膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および、１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（最終的な分析濃度１．８％のアセトンを用いてアセトンに溶解させた形態；必要に応じてその他のアセトン濃度、例えば１０％を用いてもよい）と合計分析体積２００μｌでインキュベートした。]
[0172] この反応を１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を添加することによって開始させ、室温で３０分間インキュベートした。２００μｌの２−プロパノール：ヘプタン（７：１）を添加することによって反応を止めた。３００μｌのヘプタンと１００μｌの０．１Ｍ炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．５）とを添加することによって、放射性のトリオレイン産物を有機相に分離した。液体シンチレーションで上部のヘプタン層のアリコートを計数することによってＤＧＡＴ１活性を定量した。]
[0173] この分析を用いて、化合物は、一般的に、約１０μＭまたはそれ未満のＩＣ５０、好ましくは１０μＭ未満（すなわちＩＣ５０＜１０μＭ）、好ましくは＜１μＭ、より好ましくは＜０．１μＭ、具体的には、＜０．０５μＭ、および、より具体的には＜０．０１μＭのＩＣ５０で示される活性を示す。述べられた数値は、通常、標準的な技法に従って数回の測定値（通常２回の測定）の平均である。]
[0174] 場合によっては、％阻害データは、具体的な濃度（１０μＭ）で示される。
実施例１は、ＩＣ５０＝０．０１６μＭ（分析用アセトン濃度１．８％を用いて）、および、０．０７９μＭ（分析用アセトン濃度１０％を用いて）を示した。]
[0175] 実施例２〜２０については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝０．０７１μＭ；０．０２３μＭ；０．０４２μＭ；０．０１８μＭ；５．７１μＭ；５．０９μＭ；０．２３３μＭ；０．６７４μＭ；１．３４μＭ；０．１０２μＭ；０．０２５μＭ；０．４２８μＭ；０．１５９μＭ；０．１５７μＭ；１．２３μＭ；０．４１８μＭ；２．８５μＭ；１．５５μＭ、および、６．３１μＭ。]
[0176] 実施例２１〜５４については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝０．２７μＭ；０．０６７μＭ；０．０９６μＭ；１μＭ；０．１μＭ；１．５μＭ；０．３１μＭ；０．０３８μＭ；０．１μＭ；０．０３２μＭ；０．１７μＭ；０．２７μＭ；１．３μＭ；３μＭ；０．９６μＭ；実施例３６は、１０μＭにおいて４６〜６７％阻害；実施例３７は、１０μＭにおいて４７〜５０％阻害；２．４μＭ；３μＭ；１．２μＭ；０．９５μＭ；０．２１μＭ；０．０６６μＭ；０．０９３μＭ；０．０３５μＭ；０．０４７μＭ；０．０５６μＭ；４．４μＭ；０．５７μＭ；０．６μＭ；３．４μＭ；４．６μＭ；４．６μＭ；１．３μＭ。]
[0177] 実施例５５〜６４については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝７μＭ；実施例５６は、１０μＭにおいて１５〜３１％阻害；６．７μＭ；（実施例５８−データなし）；０．１２μＭ；０．０９μＭ；０．１５μＭ；８μＭ；０．１８μＭ；０．６７μＭ。]
[0178] 実施例６５は、ＩＣ５０＝７．８μＭを示し、実施例６６は、ＩＣ５０＝０．８８μＭを示した。
実施例６７は、ＩＣ５０＝０．１８μＭを示し；実施例６８は、１０μＭで２５％阻害を示した。]
[0179] 実施例６９および７０については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝０．４μＭ、および、ＩＣ５０＝４．９μＭ。
式（Ｉ）で示される化合物、および、それらの対応する製薬上許容できる（酸）塩のＤＧＡＴ１を阻害する能力は、以下の全細胞分析を用いてさらに実証することができる。]
[0180] ＨｕＴｕ８０細胞におけるトリグリセリド合成の測定
ＨｕＴｕ８０細胞を、ウシ胎児血清を含む最小必須培地中の６ウェルプレートで密集した群ができるまで培養した。実験のために、培地を無血清培地に交換し、細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間プレインキュベートした。デノボでの脂質生成は、各ウェルに０．０３ｍＭのＢＳＡに混合させた０．１２ｍＭオレイン酸ナトリウム（１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−オレイン酸ナトリウムを含む）を添加することによってさらに２時間測定された。これらの細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１％ドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパクを推定するキット（ペルビオ（Ｐｅｒｂｉｏ））を用いたタンパク質決定のために、アリコートを取り出した。Coleman（Methodsin Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法に従って、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物、それに続いて水とヘプタンのアリコートを用いて有機相に脂質を抽出した。有機相を回収し、溶媒を窒素流下で蒸発させた。イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中に抽出物を溶解させ、SilversandおよびHaux（１９９７）の方法に従って、リクロスファー（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）ジオール−５、４×２５０ｍｍカラムを用い、さらにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）とイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）との濃度勾配を有する溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いた順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって脂質を分離した。ＨＰＬＣ装置に連結されたラジオマティック・フロー−オン・デテクター（Radiomatic Flo-one Detector）（パッカード（Packard））を用いて、トリグリセリド分画への放射標識の取り込みを解析した。]
[0181] 実施例
以下の実施例は説明を目的としたものであり、本願の範囲を限定することは目的としない。例示された化合物それぞれは、具体的な独立した本発明の形態を示す。以下の非限定的な実施例において、特に他の指定がない限り以下の通りとする：
（ｉ）蒸発は、減圧下でのロータリーエバポレーションで行われ、ワークアップ手順は、残留した固体（例えば乾燥剤）をろ過によって除去した後に行われた；
（ｉｉ）操作は、室温（１８〜２５℃の範囲）で、一般的にはアルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行われた；
（ｉｉｉ）収量は、説明のためだけに示され、必ずしも到達可能な最大限の収量ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）で示される最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）とマススペクトル技術によって確認された；プロトン磁気共鳴化学シフトの値は、デルタスケールで測定され、ピークの多重度は、以下のように示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；
（ｖ）中間体は通常、完全に特徴付けず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）またはＮＭＲ解析によって純度を評価した；
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーは、特に他の指定がない限りシリカで行い、フラッシュクロマトグラフィー精製は、バイオタージ（Biotage）シリカカラムを用いたバイオタージ（Biotage）ＳＰ１またはＳＰ４装置で実施した；
（ｖｉｉ）マススペクトルは、エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えたフィニガンＬＣＱデュオ（Finnigan LCQ Duo）イオントラップ・マススペクトロメーターまたはＬＣ−アジレント（Agilent）１１００ＬＣシステムを用いたウォーターズ（Waters）ＺＱからなるＬＣ−ＭＳシステムで記録された；
（ｖｉｉｉ）１ＨＮＭＲ測定は、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリーＶＸＲ（Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸＲ）３００および４００スペクトロメーター（３００および４００の１Ｈ周波数での運転）で、および、バリアンのユニティー・プラス（Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ）４００、５００および６００スペクトロメーター（それぞれ４００、５００および６００の１Ｈ周波数での運転）で行われた。化学シフトは、内部標準として溶媒を用いて、ｐｐｍで示される。ＮＨおよびＯＨプロトンのようなヘテロ原子上のプロトンは、ＮＭＲで検出された場合のみ報告されるため、記載されない場合がある。]
[0182] （ｉｘ）ＨＰＬＣ分離は、
ウォーターズ・ＹＭＣ−ＯＤＳ ＡＱＳ−３１２０オングストローム（Ａｎｇｓｔｒｏｍ）３×５００ｍｍ、または、クロマシル（Kromasil）Ｃ８、１０μｍカラムを用いた、ウォーターズ・デルタ・プレップ・システム（Delta Prep Systems）で行われた。酸を用いたＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮ、および、移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％Ｈ２Ｏ＋０．２％ＦＡの濃度勾配を用いて行われた。中性ＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮ、および、移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの濃度勾配を用いて行われた。]
[0183] （ｘ）マイクロ波オーブンで行われた反応は、Biotage Initiator Instrumentで実施した。
（ｘｉ）多数の化学命名法のソフトウェアパッケージ、例えばＡＣＤＮａｍｅ；ＡＣＤＬａｂｓ Ｎａｍｅ：Ｒｅｌｅａｓｅ ９：００（製品バージョン９．０４）、および、Ｓｔｒｕｃ＝Ｎａｍｅ／ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ ＥＬＮを、化合物の命名に用いた。]
[0184] 本明細書における略語一覧：
ＡＣＮアセトニトリル
ａｑ水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル
ブライン塩化ナトリウムの飽和水溶液
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＤＣＥ１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＥジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＦＡギ酸
ＨＯＡｃ酢酸
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＨＷＥ ホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）
Ｈｚヘルツ
ＩＰＡイソプロピルアルコール
ｉＰｒイソプロピル
ＬＣ液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡメタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨメタノール
ＭＨｚメガヘルツ
ｍＬミリリットル
ＭＳマススペクトル
ＮＭＭＮ−メチルモルホリン
ＮＭＰＮ−メチルピペラジン
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＯＡｃアセタート
Ｐｈフェニル
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＰｙＢＲＯＰブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＲＴ室温
ｓａｔ飽和
ＴＥＡトリエチルアミン
Ｔｆトリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル。]
[0185] 実施例１：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸]
[0186] ]
[0187] ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１−１（３６３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を一滴ずつ添加した。無色の溶液が次第に薄黄色の透明な溶液になった。この反応混合物をＮ２下で室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物を得た（１００％）。
1H NMR(600MHz, CD3OD)δ 1.22 (q, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.94 (d, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (d, 2H);m/z 368 (M+H)+。]
[0188] 中間体１−１：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート]
[0189] ]
[0190] ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（７１７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ４Ｃｌ（１９６．６ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１−２（３９０．０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、および、最終的にＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を開始させた。この溶液を室温で５時間撹拌した。この反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加によってクエンチし、トルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインと水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０〜６０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物の分画を蒸発させて、表題の化合物を白色の固体として得た（３７６ｍｇ，９６％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.20 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.67 (t, 3H), 2.98 (t, 3H), 5.43 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (d, 2H);m/z 424 (M+H)+。]
[0191] 中間体１−２：６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸]
[0192] ]
[0193] ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１−３（０．５３０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ，１５ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水性の残留物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（０．５ｇ，１００％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.12-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H);m/z 425 (M+H)+。]
[0194] 中間体１−３：エチル６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシラート]
[0195] ]
[0196] ＤＭＥ（２２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体１−４（０．５８０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｄ（中間体１−７を参照；１．２４４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム・三塩基物（０．６８８ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、および、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素で１０分間脱気し、続いてマイクロ波オーブンで１４０℃で２０分間加熱した。この反応を促進させるために、追加の量の中間体ＤおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を添加した。１４０℃でさらに３０分間、マイクロ波による加熱を続けた。（ここで加熱時間を長くし、追加の３倍量のリン酸カリウムを添加することによってエチルエステルを加水分解して、中間体１−２を得てもよい）。この混合物を合わせ、ガラス製のろ過漏斗を通過させてろ過し、蒸発させた。残りの黒色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、０．５ＭのＨＣｌで洗浄し、２×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。未精製物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。蒸発させ、表題の化合物を油として得た（１．０６３ｇ，８０％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.13-1.22 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.16 (d, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.53 (d, 2H);m/z 453 (M+H)+。]
[0197] 中間体１−４：エチル６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシラート]
[0198] ]
[0199] ブチロニトリル（４ｍＬ）中の中間体１−５（０．２３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をマイクロ波オーブン中で１５０℃に１０分間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中の０．５％ＨＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（０．１８ｇ，７３％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.43 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.46 (q, 2H);m/z 215 (M+H)+。]
[0200] 中間体１−５：エチル３，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート]
[0201] ]
[0202] 乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の中間体１−６（８００ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．９５ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を濃縮して、表題の化合物を白色〜黄色の粉末として得た（１６０ｍｇ，３２％）。次の工程で、この反応からの未精製物を精製しないで直接用いてもよい。
1H NMR(400Mhz, CDCl3)δ 4.42 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (t, 3H);m/z 197 (M+H)+。]
[0203] 中間体１−６：エチル２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アラニル］アミノ｝−３−オキソブタノエート]
[0204] ]
[0205] 中間体１−７（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）とＢＯＣ−Ａｌａ−ＮＨ２（８４３．８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，ＣＡＳ８５６４２−１３−３）とを丸底フラスコに添加し、密封し、アルゴンで充填しなおした。乾燥トルエン（３０ｍＬ）をシリンジで添加し、得られた不均一な混合物を９０℃で１０分間撹拌し、均一な溶液を得た。その間に、ロジウム（ＩＩ）オクタノアート二量体（６２．３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７３４８２−９６−９）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、超音波浴槽上に５分間置き、微細なＲｈ−分散液を得た。次にこの分散液を反応混合物に８０℃で一滴ずつ添加した（激しいＮ２の気泡が観察された）。さらに高温で２０分間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、黒色のペースト状の固体を得た。ここでＮ−Ｈ挿入産物を精製してもよいし、または、直接次の工程に用いてもよい。未精製物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油として得た（８５０ｍｇ，８４％）（ジアステレオマー混合物）。m/z 317(M+H)+。]
[0206] 中間体１−７：エチル２−ジアゾ−３−オキソブタノエート]
[0207] ]
[0208] ポリマーに結合したトシルアジド（１１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）（典型的な結合量は１，４ｍｍｏｌ／ｇであり、これは、Merz et al J.Org.Chem.2001, 66, 2509-2511に従って製造された）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中で膨潤させた。エチルアセトアセテート（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１４１−９７−９）とＴＥＡ（３．２ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、これを上記のポリマーを含む溶液に添加した。続いて得られた混合物を、室温で窒素下で、ＴＬＣでこの反応が完了したと判断されるまで、典型的には６時間振盪した。上清をろ過して除き、続いて樹脂を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄して残留した生成物をすすいだ。続いてこの反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得た（１．１ｇ，９２％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.28 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
典型的には、これらの中間体は、それらの高エネルギー特性（Clark et al, Thermochimica Acta, 386, 2002, 73-79）のために特徴付けなかったが、粗生成物として次の工程に継続して用いた。]
[0209] 中間体Ｄの製造：
中間体Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセタート]
[0210] ]
[0211] Ｎ２下で氷冷したＴＨＦ（３７５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサノン（１５．２２ｇ，７８．４ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１０５６４０−０７−１）の溶液にミネラルオイル中のＮａＨ（３．２８ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、濃い懸濁液を得た。別のフラスコ中に、ミネラルオイル中のＮａＨ（４．０６ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（３７５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルＰ，Ｐ−ジメチルホスホノアセタート（１６．８２ｍＬ，８２．３２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ６２３２７−２１−３）を慎重に添加した。氷槽を取り除く前に両方の混合物を約１５分間撹拌した。室温で２時間後、ケトン溶液をイリド溶液にシリンジで移した。合わせた混合物をＮ２下で一晩撹拌した。この反応を水（約１００ｍＬ）およびＴＨＦの添加によってクエンチし、続いてこれを真空中で除去した。追加の水（１５０ｍＬ）を添加し、この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させた。濃縮して、生成物を無色の油として得た（２４．６ｇ，９９％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.51 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 3H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.09 (d, 2H)。m/z 287(M-H)-。]
[0212] 中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセタート]
[0213] ]
[0214] ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の中間体Ａ（４．２ｇ，１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）を添加した。この反応液を３時間水素化した（５Ｂａｒ）。触媒をセライトでろ過して除き、有機性のろ液を水で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮して無色の油（４．０２ｇのシス：トランス混合物）を得た。この未精製の混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ（２５０×５０ｍｍ）カラム、および、移動相として１００％ＡＣＮを用いたキラルＨＰＬＣ（中性）で精製した。精製により、純粋なトランス型フェノール（２．８８ｇ，６８％）を白色の固体としてを得て、加えて純粋なシス型フェノールも得た。両方の異性体のＮＭＲ解析により、所望の（主要な）異性体がトランスであることを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 1.10-1.20 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.77-1.92 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.09 (d, 2H);m/z 289 (M-H)-。]
[0215] 中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アセタート]
[0216] ]
[0217] ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の中間体Ｂ（２．８６ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．５９ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷槽上で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９９ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３５８−２３−６）を一滴ずつ添加した。氷槽を取り除き、この反応液を１０分間撹拌した。この反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機層を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてヘプタン中の８％のＥｔＯＡｃを用いてシリカに通過させてろ過した。純粋な生成物の分画を濃縮して、表題の化合物を白色の結晶質固体として得た（４．０６ｇ，９８％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 4H), 2.17 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.28 (d, 2H);m/z 421 (M-H)-。]
[0218] 中間体Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート]
[0219] ]
[0220] ジオキサン（１３５ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９３ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７２２８７−２６−４）の懸濁液に、Ｎ２下で、中間体Ｃ（１７．９ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．７ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）、および、最後にＴＨＦ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの１Ｍ溶液（７２ｍＬ，７２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ２５０１５−６３−８）を添加した。この混合物を７時間還流し、１０℃に冷却し、そして、Ｈ２Ｏで慎重にクエンチした。この水溶液を２×ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を相分離器を通過させて乾燥させ、黒色の油になるまで濃縮した。溶出液としてヘプタン中の６％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を白色の粉末として得た（１２．１ｇ，７１％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.46-2.54 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。m/zイオン化なし。]
[0221] 実施例２：３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド]
[0222] ]
[0223] ＤＣＭ中の実施例１（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６μＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および、最後にメタンスルホンアミド（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３１４４−０９−０）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。未精製物を濃縮し、ＨＰＬＣ（酸性）によって精製した。蒸発およびトルエンとの共蒸発により、表題の化合物を得た（２２ｍｇ，６０％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.08-1.18 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 5H), 2.20 (d, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 11.67 (s, 1H);m/z 445 (M+H)+。]
[0224] 実施例３：６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド]
[0225] ]
[0226] この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて実施例１から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ，３８％）。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.05-1.15 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.86 (m, 5H), 1.97 (d, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H);m/z 367 (M+H)+。]
[0227] 実施例４：Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン]
[0228] ]
[0229] この化合物を、中間体１−１と類似の条件を用いて実施例１とアルファ−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ１５０２８−４１−８）とから合成した。中間体１−２で説明したものと類似のプロトコールを用いて、中間体メチルエステルを加水分解してそれに対応する酸にした。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.96 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H);m/z 453 (M+H)+。]
[0230] 実施例５：６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド]
[0231] ]
[0232] ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＭ（７１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（６１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を０℃で約３時間撹拌したが、この時間中に反応を促進するために追加の当量のＮＭＭおよびエチルクロロホルメートが必要であった。この反応混合物をＮａＢＨ４の水溶液に０〜５℃で一滴ずつ添加し、合わせた混合物を３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌとで分配し、有機層を水で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。未精製物をＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（中性）によって精製した。純粋な分画を凍結乾燥することによって、表題の化合物を白色の粉末として得た（８ｍｇ，１７％）。
1H NMR(500MHz, DMSO)δ 1.02-1.14 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 5H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.99 (br s, 1H);m/z 354 (M+H)+。]
[0233] 実施例６：シス−４−｛［５−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸]
[0234] ]
[0235] １．４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液１０ｍＬ中の中間体６−１（０．０２４３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液と数滴の水とを４０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存した固体をＨＰＬＣ（酸性）で精製し、表題の化合物を乾燥したフィルムとして得た（８．７ｍｇ，４２％）。
1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 1.72-1.83 (m, 4H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H);m/z 371 (M+H)+。]
[0236] 中間体６−１：ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−｛［５−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート]
[0237] ]
[0238] この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の手法を用いて中間体６−２から合成した。精製により、表題の生成物を白色の固体として得た（２４．３ｍｇ，６８％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.45 (s, 9H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H);m/z 427 (M+H)+。]
[0239] 中間体６−２：６−（６−｛［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸]
[0240] ]
[0241] この化合物を、中間体１−３におけるものと類似の鈴木条件を用いて中間体６−３と中間体１−４とから合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ，４５％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H);m/z 428 (M+H)+。]
[0242] 中間体６−３：ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート]
[0243] ]
[0244] １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体６−４（０．１２４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１２１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７３１８３−３４−３）、および、酢酸カリウム（０．１３９ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を脱気して、Ｎ２下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。茶色がかった油を、ヘプタン中の５〜５０％のＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を乾燥したフィルムとして得た（７４ｍｇ，５２％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.30 (s, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.77 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.29 (m,1H), 5.25 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H)。]
[0245] 中間体６−４：ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート]
[0246] ]
[0247] １，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８９３ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３６８０５−９７−７）中の中間体６−５（０．２２４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブンで１２０℃で４５分間加熱した。未精製物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（５〜７０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１２４ｍｇ，４６％）。
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 1.43 (s, 9H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H);m/z 357 (M+H)+。]
[0248] 中間体６−５：シス−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸]
[0249] ]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：［式中、環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；ｐは、０（Ｌが直接結合の場合）、１または２であり、ｐが１または２である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい］で示される化合物（ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項2
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で連結されており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成される；環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項3
請求項１または２に記載の式（ＩＡ）：（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通り）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項4
請求項１または２に記載の式（ＩＢ）：、（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通り）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項5
Ｘは、＝０であり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｃは、１，４−シクロヘキサンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；Ｌは、直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｚは、カルボキシ、テトラゾール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシで置換されていてもよく；および、ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項6
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、ここで該２，６−ピラジンジイルは、利用可能な炭素原子上で、１個または２個の直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項7
以下から選択される請求項１または２に記載の化合物：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸；（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸；２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパン酸；２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸；メチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート；トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
請求項8
それらのプロドラッグが、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、アミノカルボニルメチルエステル、および、アミノカルボニルメチルエステルのモノまたはジ−Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）型から選択される、カルボキシ基のエステルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項9
カルボキシ基の模倣体またはバイオイソスターが、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および、以下に示す部分式（ａ）〜（ｉ’）の基：から選択され、ここで、部分式（ｋ）におけるｐは１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲン、および、トリハロメチルから選択され、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、−ＯＲ３４、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、または、トリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４、および、−ＣＯＲ３５から選択され、Ｒ３５が（１〜６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、Ｒ３４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、または、トリハロメチルであり、Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１〜３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１〜６Ｃ）アルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、または、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項10
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項11
温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療する医薬品として使用するための、請求項１０に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
請求項12
温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ−１活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
請求項13
温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
請求項14
糖尿病および／または肥満症の治療が必要な温血動物（例えばヒト）における、糖尿病および／または肥満症の治療方法であって、該動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法。
請求項15
製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。